Dexdor 100 µg inf. opl. (conc.) i.v. amp. 25 x 2 ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Monitoring Dexdor is bedoeld voor gebruik binnen een afdeling Intensieve Zorg, in de operatiekamer en tijdens diagnostische procedures. Het gebruik in een andere omgeving wordt niet geadviseerd. Bij alle patiënten moet tijdens infusie met Dexdor continue hartbewaking plaatsvinden. Bij niet-geïntubeerde patiënten moet de ademhaling worden bewaakt vanwege het risico op ademdepressie en in sommige gevallen apneu (zie rubriek 4.8). De tijd tot herstel na het gebruik van dexmedetomidine bleek ongeveer één uur te zijn. In geval van gebruik bij ambulante patiënten is strikte monitoring noodzakelijk gedurende minstens één uur (of langer afhankelijk van de toestand van de patiënt) en het medisch toezicht moet voortgezet worden gedurende minstens nog eens een uur om de veiligheid van de patiënt te verzekeren. Algemene voorzorgen Dexdor mag niet als bolusdosis mag worden toegediend en op de afdeling IZ is het ook niet aanbevolen om een laaddosis te geven. Daarom moeten gebruikers voor acute controle van agitatie of tijdens procedures, met name tijdens de eerste paar uur van de behandeling, onmiddellijk over andere sedativa kunnen beschikken. Tijdens procedurele sedatie kan een kleine bolus van een ander sedativum worden gebruikt als een snelle toename in sedatieniveau vereist is. Bij sommige patiënten die Dexdor krijgen, is waargenomen dat ze na een prikkel wekbaar en alert waren. Dit mag in afwezigheid van andere klinische aanwijzingen en symptomen niet worden beschouwd als bewijs voor het ontbreken van werkzaamheid. Dexmedetomidine veroorzaakt gewoonlijk geen diepe sedatie en patiënten kunnen makkelijk gewekt worden. Dexmedetomidine is daarom niet geschikt voor patiënten die dit profiel van effecten niet zullen verdragen, bijvoorbeeld patiënten waarbij een continue diepe sedatie vereist is. Dexdor mag niet worden gebruikt als algemeen anesthetisch inductiemiddel bij intubatie of voor het bieden van sedatie tijdens gebruik van spierontspanners. De anticonvulsieve werking van sommige andere sedativa ontbreekt bij dexmedetomidine en dus zal het de onderliggende epileptische activiteit niet onderdrukken. Zorgvuldigheid moet worden betracht wanneer dexmedetomidine wordt gecombineerd met andere stoffen met een sedatieve of cardiovasculaire werking omdat er additieve effecten kunnen optreden. Dexdor wordt niet aanbevolen voor patiënt-gecontroleerde sedatie. Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar. Wanneer Dexdor wordt gebruikt bij ambulante patiënten moeten deze patiënten gewoonlijk uit het ziekenhuis worden ontslagen in de zorg van een geschikte derde partij. Patiënten moeten geadviseerd worden om zich te onthouden van autorijden of andere gevaarlijke taken en waar mogelijk het gebruik van andere middelen die kunnen leiden tot sedatie (bijv. benzodiazepines, opioïden, alcohol) te vermijden gedurende een geschikte tijdsperiode. Deze tijdsperiode wordt gebaseerd op de geobserveerde effecten van dexmedetomidine, de procedure, gelijktijdig toegediende medicatie en de leeftijd en de toestand van de patiënt. Voorzichtigheid is geboden wanneer dexmedetomidine wordt toegediend aan oudere patiënten. Patiënten ouder dan 65 jaar kunnen gevoeliger zijn voor hypotensie wanneer dexmedetomidine, laaddosis inbegrepen, wordt toegediend voor procedures. Dosisverlaging moet in overweging worden genomen. Zie rubriek 4.2. Mortaliteit bij ICU-patiënten van ≤ 65 jaar In de pragmatisch gerandomiseerde, gecontroleerde SPICE III-studie met 3 904 kritiek zieke, volwassen ICU-patiënten, werd dexmedetomidine als primair sedativum gebruikt en met gebruikelijke zorg vergeleken. Globaal gezien was er geen verschil in de 90-dagen mortaliteit tussen de dexmedetomidine-groep en de gebruikelijke zorggroep (mortaliteit 29,1% in beide groepen), maar werd heterogeniteit van het effect van leeftijd op de mortaliteit waargenomen. Dexmedetomidine werd geassocieerd met een verhoogde mortaliteit in de leeftijdsgroep van ≤ 65 jaar (waarschijnlijkheidsratio 1,26; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,02 tot 1,56) in vergelijking met alternatieve sedativa. Hoewel het mechanisme onduidelijk is, was deze heterogeniteit van het effect van leeftijd op de mortaliteit het meest prominent bij patiënten die om andere redenen dan postoperatieve zorg waren opgenomen, en nam toe met stijgende APACHE II-scores en met afnemende leeftijd. Deze bevindingen moeten worden afgewogen tegen het verwachte klinische voordeel van dexmedetomidine in vergelijking met alternatieve sedativa bij jongere patiënten. Cardiovasculaire effecten en voorzorgsmaatregelen Door gebruik van dexmedetomidine dalen hartslag en bloeddruk via centrale sympatholyse, maar bij hogere concentraties veroorzaakt het perifere vasoconstrictie die leidt tot hypertensie (zie rubriek 5.1). Dexmedetomidine is daarom niet geschikt voor patiënten met een ernstige cardiovasculaire instabiliteit. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van dexmedetomidine aan patiënten met reeds bestaande bradycardie. Er zijn slechts zeer beperkte gegevens beschikbaar over de effecten van Dexdor bij patiënten met een hartslag van < 60 en bij dergelijke patiënten moet dan ook de benodigde voorzichtigheid worden betracht. Bradycardia hoeft gewoonlijk niet te worden behandeld, maar heeft waar nodig doorgaans gereageerd op anticholinergica of dosisreductie. Patiënten met een zeer goede lichamelijke conditie en een langzame hartslag in rust kunnen bijzonder gevoelig zijn voor de bradycardische effecten van alfa-2-receptoragonisten en er zijn gevallen van een tijdelijke sinusstilstand gemeld. Er zijn ook gevallen van hartstilstand, vaak voorafgegaan door bradycardie of atrioventriculair blok, gemeld (zie rubriek 4.8). De hypotensieve effecten van dexmedetomidine kunnen van groter belang zijn bij patiënten met een reeds bestaande hypotensie (met name wanneer deze niet reageert op vasopressoren), hypovolemie, chronische hypotensie of verminderde functionele reserve zoals patiënten met een ernstige ventriculaire disfunctie en ouderen, en in deze gevallen is extra zorg aangewezen (zie rubriek 4.3). Voor hypotensie is gewoonlijk geen specifieke behandeling noodzakelijk, maar, indien nodig, moeten de gebruikers klaar zijn voor interventie met dosisreductie, toediening van vocht en/of van vasoconstrictoren. Patiënten met een disfunctie van het perifere autonome zenuwstelsel (bv. als gevolg van ruggenmergletsel) kunnen duidelijkere hemodynamische veranderingen doormaken na het starten met dexmedetomidine en moeten dus met zorg worden behandeld. Tijdelijke hypertensie is voornamelijk tijdens de laaddosis waargenomen in relatie met de perifere vasoconstrictieve effecten van dexmedetomidine en een laaddosis wordt dan ook niet aanbevolen bij IZ sedatie. Behandeling van hypertensie is over het algemeen niet noodzakelijk gebleken, maar het verlagen van de continue infusiesnelheid kan raadzaam zijn. Het optreden van lokale vasoconstrictie bij gebruik van een hogere concentratie kan bij patiënten met een ischemische hartziekte of een ernstige cerebrovasculaire ziekte problematischer zijn, en deze patiënten moeten dan ook zorgvuldig worden bewaakt. Bij een patiënt die aanwijzingen ontwikkelt voor myocardinfarct of voor cerebrale ischemie moet dosisreductie of staken van de behandeling worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer dexmedetomidine samen met spinale of epidurale anesthesie wordt toegediend door een mogelijk toegenomen risico op hypotensie of bradycardie. Patiënten met leverfunctiestoornissen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige leverfunctiestoornissen aangezien hoge doseringen het risico kunnen verhogen op bijwerkingen, oversedatie of een langdurig effect als gevolg van een verminderde klaring van dexmedetomidine. Patiënten met neurologische aandoeningen De opgedane ervaring met dexmedetomidine bij ernstige neurologische aandoeningen zoals hoofdletsel en na neurochirurgie is beperkt en in deze gevallen moet het middel met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt, met name wanneer diepe sedatie noodzakelijk is. Dexmedetomidine kan de cerebrale bloedstroom en de intracraniale druk verminderen, en dit moet in overweging worden genomen bij het selecteren van een therapie. Overige Alfa-2-agonisten zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met onthoudingsverschijnselen wanneer na langdurig gebruik abrupt werd gestopt. Deze mogelijkheid moet worden overwogen als de patiënt kort na het stoppen met dexmedetomidine agitatie en hypertensie ontwikkelt. Dexmedetomidine kan hyperthermie induceren die resistent kan zijn voor traditionele afkoelingsmethoden. De behandeling met dexmedetomidine moet worden gestaakt in geval van een aanhoudende onverklaarde koorts en het gebruik ervan wordt niet aangeraden bij patiënten die gevoelig zijn voor maligne hyperthermie. Diabetes insipidus werd gerapporteerd in combinatie met behandeling met dexmedetomidine. Als polyurie optreedt, wordt aanbevolen de behandeling met dexmedetomidine stop te zetten en de bloednatriumspiegel en de urine-osmolaliteit te controleren. Dexdor bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml.

Voor sedatie van volwassen IZ-patiënten (Intensieve Zorgpatiënten) bij wie het noodzakelijk is dat de diepte van het sedatieniveau het nog mogelijk maakt de patiënt met een verbale prikkel te wekken (overeenkomend met Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 tot -3).

Voor sedatie van niet-geïntubeerde volwassen patiënten voor en/of tijdens diagnostische of chirurgische procedures die sedatie vereisen, d.w.z. procedurele/bewuste sedatie.

Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is dexmedetomidine. Een ml concentraat bevat dexmedetomidinehydrochloride overeenkomend met 100 microgram dexmedetomidine.

• De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride en water voor injecties.

Elke ampul van 2 ml bevat 200 microgram dexmedetomidine (in de vorm van hydrochloride). Elke injectieflacon van 2 ml bevat 200 microgram dexmedetomidine (in de vorm van hydrochloride). Elke injectieflacon van 4 ml bevat 400 microgram dexmedetomidine (in de vorm van hydrochloride). Elke injectieflacon van 10 ml bevat 1000 microgram dexmedetomidine (in de vorm van hydrochloride).

De concentratie van de uiteindelijke oplossing na verdunning is hetzij 4 microgram/ml of 8 microgram/ml.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Gelijktijdige toediening van dexmedetomidine met anesthetica, sedativa, hypnotica en opioïden leidt waarschijnlijk tot een versterking van de effecten, waaronder sedatieve, anesthetische en cardiorespiratoire effecten. Met specifiek onderzoek zijn versterkte effecten bij gebruik van isofluraan, propofol, alfentanil en midazolam bevestigd. Er zijn geen farmacokinetische interacties aangetoond tussen dexmedetomidine en isofluraan, propofol, alfentanil en midazolam. Als gevolg van mogelijke farmacodynamische interacties, wanneer gelijktijdig toegediend met dexmedetomidine, kan echter een verlaging van de dosering van dexmedetomidine of het gelijktijdig toegediende anestheticum, sedativum, hypnoticum of opioïd vereist zijn. Inhibitie van CYP-enzymen waaronder CYP2B6 door dexmedetomidine is onderzocht door middel van incubaties met preparaten van menselijke levermicrosomen. Een in-vitrostudie suggereert dat er potentieel in-vivo-interactie bestaat tussen dexmedetomidine en voornamelijk door CYP2B6 gemetaboliseerde substraten. Inductie van dexmedetomidine werd in vitro waargenomen op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP3A4, en kan in vivo niet worden uitgesloten. De klinische significantie is onbekend. De mogelijkheid van versterkte hypotensieve en bradycardische effecten moet worden overwogen bij patiënten die andere geneesmiddelen krijgen die deze effecten veroorzaken, bijvoorbeeld bètablokkers, hoewel de aanvullende effecten in een interactieonderzoek met esmolol bescheiden waren.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - trage hartslag - een lage of hoge bloeddruk - verandering in het ademhalingspatroon of stoppen met ademen.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): - pijn op de borst of hartaanval - snelle hartslag - een lage of hoge bloedsuikerspiegel - misselijkheid, braken of een droge mond - rusteloosheid - koorts - verschijnselen na het stoppen met het geneesmiddel.

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): - verminderde hartfunctie, hartstilstand - maagzwelling - dorst - een aandoening waarbij er te veel zuur in het lichaam is - lage albuminewaarde in bloed - kortademigheid - hallucinaties - het geneesmiddel is niet effectief genoeg.

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): - veel meer moeten plassen en meer dorst hebben – klachten die kunnen komen door een hormonale stoornis die diabetes insipidus wordt genoemd. Neem contact op met een arts als deze klachten optreden.

Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend?

• U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6

• U heeft een hartritmestoornis (hartblok graad 2 of 3)

• U heeft een zeer lage bloeddruk die niet reageert op een behandeling
• U heeft recentelijk een beroerte gehad of een andere ernstige aandoening die de bloedtoevoer

naar de hersenen beïnvloedt.

Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dexmedetomidine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Dexdor mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met dexmedetomidine noodzakelijk maakt.

Borstvoeding Dexmedetomidine wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar de concentratie zal binnen 24 uur na het stopzetten van de behandeling onder de detectielimiet liggen. Een risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met dexmedetomidine moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Tijdens het fertiliteitsonderzoek bij ratten had dexmedetomidine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij de mens.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Voor sedatie van volwassen IZ-patiënten (Intensieve Zorgpatiënten) bij wie het noodzakelijk is dat de diepte van het sedatieniveau het nog mogelijk maakt de patiënt met een verbale prikkel te wekken (overeenkomend met Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 tot -3).

Uitsluitend voor gebruik in een ziekenhuis. Dexdor mag alleen door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden toegediend die geschoold zijn in de behandeling van patiënten die intensieve zorg nodig hebben.

Dosering

Patiënten die al geïntubeerd en gesedeerd zijn, kunnen op dexmedetomidine overschakelen met een initiële infusiesnelheid van 0,7 microgram/kg/uur, wat daarna stapsgewijs kan worden aangepast binnen het dosisbereik van 0,2 tot 1,4 microgram/kg/uur om het gewenste sedatieniveau te bereiken, afhankelijk van de respons van de patiënt. Voor tengere patiënten moet een lagere startdosis worden overwogen. Dexmedetomidine is zeer krachtig en de infusiesnelheid is per uur gegeven. Na een aanpassing van de dosis, kan het tot één uur duren vooraleer een nieuw stabiel sedatieniveau wordt bereikt.

Maximale dosis

De maximale dosis van 1,4 microgram/kg/uur mag niet worden overschreden. Patiënten die niet het gewenste sedatieniveau bereiken met de maximale dosis dexmedetomidine moeten worden overgeschakeld op een alternatief sedativum.

Het gebruik van een laaddosis Dexdor wordt bij IZ-sedatie niet aanbevolen en gaat gepaard met een toename van de bijwerkingen. Propofol of midazolam kunnen zo nodig worden toegediend totdat de klinische effecten van dexmedetomidine zijn vastgesteld.