Dexdor 100 µg sol. perf. (à diluer) i.v. amp. 25 x 2 ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Surveillance Dexdor est destiné à être utilisé dans une USI, en bloc opératoire et lors d'actes à visée diagnostique. L'utilisation en dehors de ces environnements n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexdor. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d'apnée (voir rubrique 4.8). Le temps de récupération constaté après l'administration de dexmédétomidine est d'environ 1 heure. En cas d'utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l'état du patient). Le maintien d'une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient. Précautions générales Dexdor ne doit pas être administré en bolus et, en USI, la dose de charge n'est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l'agitation de façon précise ou pendant des procédures, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation procédurale, un bolus " à faible dose " d'un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire. Il a été observé que certains patients recevant Dexdor pouvaient être réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes. Normalement, Dexmédétomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmédétomidine n'est donc pas adaptée aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue. Dexdor ne doit pas être utilisé comme agent d'induction à l'anesthésie générale pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé. Dexmédétomidine n'a pas l'action anticonvulsivante de certains sédatifs et donc ne supprimera pas une activité convulsive sous-jacente. Des précautions devront être prises si la dexmédétomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardio-vasculaire puisque des effets cumulatifs pourront être observés. Dexdor n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée par les patients. Aucune donnée pertinente n'est disponible. Lorsque Dexdor est utilisé en ambulatoire, les patients devraient normalement être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d'utiliser d'autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de dexmédétomidine, des actes, des traitements concomitants, de l'âge et de l'état du patient. La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmédétomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration de dexmédétomidine, incluant une dose de charge pour les actes à visée diagnostique ou chirurgicale. Une réduction de la dose devra être envisagée. Voir rubrique 4.2. Mortalité chez les patients en USI âgés de 65 ans ou moins Dans l'essai pragmatique randomisé et contrôlé SPICE III portant sur 3 904 patients adultes en soins intensifs gravement malades, la dexmédétomidine a été utilisée comme sédatif de première intention et comparée aux soins conventionnels. Il n'y avait pas de différence globale de mortalité à 90 jours entre le groupe dexmédétomidine et le groupe soins conventionnels (mortalité de 29,1 % dans les deux groupes), mais une hétérogénéité de l'effet de l'âge sur la mortalité a été observée. La dexmédétomidine a été associée à une augmentation de la mortalité dans le groupe d'âge des 65 ans ou moins (odds ratio 1,26 ; intervalle de confiance à 95 % 1,02 à 1,56) par rapport aux autres sédatifs. Bien que le mécanisme ne soit pas connu, l'hétérogénéité de l'effet de l'âge sur la mortalité était plus importante chez les patients admis pour des raisons autres que les soins postopératoires, et montre une augmentation avec la hausse des scores APACHE II et avec la diminution de l'âge. Ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmédétomidine par rapport aux sédatifs alternatifs chez les patients plus jeunes. Effets cardiovasculaires et précautions Dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale, mais, à des concentrations plus élevées, il entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique 5.1). Dexmédétomidine n'est donc pas adaptée chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave. L'administration de la dexmédétomidine devrait se faire avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de Dexdor chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautions particulières devront être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en très bonne condition physique et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être sensibles aux effets bradycardisants des agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d'arrêt sinusal transitoire ont été observés. Des cas d'arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir rubrique 4.8). Les effets hypotenseurs de dexmédétomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier si non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave, des sujets âgés et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs. Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d'une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmédétomidine et doivent donc être traités avec précaution. Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de dexmédétomidine. Une dose de charge n'est pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de la perfusion continue est recommandée. A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitement surveillés. La réduction de la dose ou l'arrêt devra être envisagé chez un patient développant des signes d'ischémie myocardique ou cérébrale. La prudence est de rigueur lors de l'administration de dexmédétomidine en même temps qu'une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l'augmentation possible du risque d'hypotension ou de bradycardie. Patients avec une insuffisance hépatique Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance hépatique sévère puisqu'un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmédétomidine. Patients avec un trouble neurologique L'expérience avec dexmédétomidine dans les altérations neurologiques sévères tels qu'un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et elle devrait être utilisée avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Dexmédétomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne, ceci devra être pris en compte avant de choisir un traitement. Autre Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l'arrêt de dexmédétomidine. Dexmédétomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut être résistante aux méthodes habituelles de refroidissement. Le traitement par dexmédétomidine devra être arrêté dans l'éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît et n'est pas recommandé chez les patients à risque d'hyperthermie maligne. Un diabète insipide a été rapporté en association avec des traitements par dexmédétomidine. Si une polyurie survient, il est recommandé d'arrêter la dexmédétomidine et de vérifier le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire. Dexdor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml.

4.1 Indications thérapeutiques Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l'adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)). Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, telle qu'une sédation procédurale/vigile.

Chaque millilitre de solution contient du chlorhydrate de dexmédétomidine équivalent à 100 microgrammes de dexmédétomidine.

Chaque ampoule de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmédétomidine. Chaque flacon de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmédétomidine. Chaque flacon de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmédétomidine. Chaque flacon de 10 ml contient 1 000 microgrammes de dexmédétomidine.

La concentration finale de la solution après dilution doit être de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'administration de dexmédétomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut conduire à une potentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires. Des études spécifiques ont confirmé une potentialisation des effets avec l'isoflurane, le propofol, l'alfentanil et le midazolam. Aucune interaction pharmacocinétique entre dexmédétomidine et l'isoflurane, le propofol, l'alfentanil et le midazolam n'a été démontrée. Cependant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lors d'une co-administration avec dexmédétomidine, une réduction de la posologie de dexmédétomidine ou du traitement concomitant anesthésique, sédatif, hypnotique, ou par opioïdes peut être nécessaire. L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par dexmédétomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. L'étude in vitro suggère qu'il existe un potentiel d'interaction in vivo entre dexmédétomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6. L'induction par dexmédétomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue. La possibilité d'une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevant d'autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêtabloquants, bien que les effets cumulatifs observés lors d'une étude d'interaction avec l'esmolol aient été modérés.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs) Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec dexmédétomidine en USI sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients respectivement. L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à dexmédétomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés. Sédation procédurale/vigile Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec dexmédétomidine dans la sédation procédurale à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d'essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables). - Hypotension (55 % dans le groupe ayant reçu dexmédétomidine vs. 30 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d'urgence et du fentanyl) - Dépression respiratoire (38 % dans le groupe ayant reçu dexmédétomidine vs. 35 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d'urgence et du fentanyl) - Bradycardie (14 % dans le groupe ayant reçu dexmédétomidine vs. 4 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d'urgence et du fentanyl). Liste des effets indésirables Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés à partir des données issues des essais cliniques en soins intensifs. Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 : Effets indésirables Affections endocriniennes Fréquence indéterminée : Diabète insipide Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : Hyperglycémie, hypoglycémie Peu fréquent : Acidose métabolique, hypoalbuminémie Affections psychiatriques Fréquent : Agitation Peu fréquent : Hallucination Affections cardiaques Très fréquent : Bradycardie1,2* Fréquent : Ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie Peu fréquent : Bloc atrioventriculaire1 , diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque1 Affections vasculaires Très fréquent : Hypotension1,2*, hypertension1,2* Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Dépression respiratoire2,3 Peu fréquent : Dyspnée, apnée Affections gastro-intestinales Fréquent : Nausées2 , vomissement, bouche sèche2 Peu fréquent : Distension abdominale Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : Syndrome de sevrage, hyperthermie Peu fréquent : Inefficacité du médicament, soif 1* Voir rubrique Description des effets indésirables sélectionnés. 2 Evénement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale. 3 Occurrence " fréquente " dans les études portant sur la sédation en USI. Description des effets indésirables sélectionnés Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significatives devront être prises en charge comme décrit dans la rubrique 4.4. Chez les sujets relativement sains hors USI traités par dexmédétomidine, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause. Les symptômes ont répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l'atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie s'est transformée en périodes d'asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d'arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires. L'hypertension a été associée à l'utilisation d'une dose de charge et cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge. Population pédiatrique Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellement en post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu'à 24 heures. Un profil de sécurité similaire à celui observé chez l'adulte a été observé. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux doses d'entretien ≤ 0,2 mcg/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans la littérature. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

N'utilisez jamais Dexdor Si vous êtes allergique à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6). Si vous avez des troubles du rythme cardiaque (bloc cardiaque type 2 ou 3). Si vous avez une pression artérielle très basse qui ne répond pas à un traitement. Si vous avez été victime récemment d'un accident vasculaire cérébral ou d'une autre maladie grave affectant la distribution au cerveau.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Dexdor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec dexmédétomidine. Allaitement Dexmédétomidine est excrétée dans le lait maternel, cependant les niveaux se situent sous la limite de détection 24 heures après l'arrêt du traitement. Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. La décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec dexmédétomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Lors d'une étude de fertilité chez le rat, dexmédétomidine n'a pas eu d'effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucune donnée pour la fertilité humaine n'est disponible.

Dexdor doit être administré par des professionnels de santé qualifiés dans la gestion des patients nécessitant des soins intensifs ou dans la prise en charge anesthésique des patients en bloc opératoire. Dexdor s'administre uniquement en solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion contrôlé.

Préparation de la solution

Dexdor peut être dilué dans une solution pour injection de glucose à 50 mg/ml (5 %), de Ringers, de mannitol ou de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour atteindre la concentration de 4 microgrammes/ml ou 8 microgrammes/ml avant administration. Voir le tableau ci-dessous les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

Dans le cas où la concentration requise est 4 microgrammes/ml :

Volume de Dexdor 100 microgrammes/ml de solution à

diluer pour perfusion Volume de diluant

Volume total de la perfusion

2 ml 48 ml 50 ml

4 ml 96 ml 100 ml

10 ml 240 ml 250 ml

20 ml 480 ml 500 ml

Dans le cas où la concentration requise est 8 microgrammes/ml :

Volume de Dexdor 100 microgrammes/ml de solution à diluer pour perfusion Volume de diluant Volume total de la perfusion

4 ml 46 ml 50 ml

8 ml 92 ml 100 ml

20 ml 230 ml 250 ml

40 ml 460 ml 500 ml

La solution devra être secouée doucement pour mélanger correctement.